本文来源《新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引》,因指引内容较多,小编只整理了新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)中推荐的抗病毒药物。包括抗病毒药物的药理、毒理、药代动力学特征、用法用量、药学监护、特殊人群及合并症患者的使用。
以下为抗病毒治疗药物应用与药学监护α-干扰素药物α-干扰素药理学分类及抗病毒机理广谱抗病毒药,对RNA病毒和DNA病毒都有抑制作用。通过作用于细胞表面受体,使细胞产生抗病毒蛋白阻断病毒的繁殖,同时还可以直接激活免疫细胞,间接抑制病毒的复制过程。毒理学及不良反应①动物试验结果显示干扰素α-2b可导致怀孕的灵长类动物发生流产,应引起注意。②雾化吸入直接作用于呼吸道黏膜,避免了干扰素全身给药的不良反应。IFNα1b雾化吸入在儿童中使用不良反应较少,偶见中性粒细胞下降、低度发热,发热为一过性,一般不需对症处理。同时,由于雾化给药对鼻、咽存在刺激,可能出现恶心、呕吐、口腔炎等情况。③全身给药不良反应还包括:流感样症状、外周血白细胞和血小板减少、患者情绪精神异常、轻至中度脱发、荨麻疹、肝肾功能异常等。药代动力学特征①健康志愿者单次皮下注射重组人干扰素α-1b60μg,注射后3.99小时血药浓度达最高峰,吸收半衰期为1.86小时,清除相半衰期4.53小时。吸收后分布于各脏器,于注射局部含量最高,其次为肾、脾、肺、肝、心脏、脑及脂肪组织,然后在体内降解。尿、粪、胆汁中排泄较少。②相比于肌内注射,雾化吸入给药后重组人干扰素α-2b主要分布在肺中,而且在体内清除速度较慢。用法用量雾化吸入:成人每次万U或相当剂量,加入灭菌注射用水2ml,每日2次,疗程不超过10天。妊娠及哺乳期①孕期使用该药有阻碍胎儿生长发育的风险,应充分告知;②不明确IFNα是否能通过乳汁分泌,故哺乳期妇女慎用。儿童《湖南省儿童新冠肺炎临床诊断与治疗专家共识(试行第一版)》提出:普通型病例每次10万~20万IU/kg,重型20万~40万IU/kg,加入生理盐水3ml~5ml,雾化,每日两次。共识中提到慎用于新生儿及2月龄以下小儿,因目前尚无雾化吸入重组人IFNα的临床研究报告。老年人根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料,老年患者无需调整剂量。肝功能受损患者全身使用有肝毒性风险,肝功能不全者应谨慎,雾化时建议监测肝功能的变化。肾功能受损患者重组人干扰素α-2b全身应用时,若血清肌酐2mg/dL(即.8μmol/L)时应停用,雾化时建议监测肾功能的变化。心脏疾病患者暂无资料。机械通气患者药物相互作用①茶碱类:干扰素可降低茶碱类的清除率,导致茶碱中毒(恶心、呕吐、便秘、癫痫发作等)。联合使用建议监测茶碱血药浓度。②肝毒性药物:与抗癫痫药、红霉素、米诺环素等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏中毒风险。③不可与某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用。慎用、禁用禁用:对IFN及辅料过敏的患者;未控制的自身免疫性疾病患者;患有严重心脏疾病、失代偿性肝病、肾功能不全(CrCL50ml/min)、骨髓功能不正常者;癫痫及中枢神经系统功能损伤者。。使用或服用特殊要求①应严格按照雾化吸入的管理规范要求和专家共识进行正确操作。②不建议采用超声雾化。可考虑采用射流式雾化器(空气压缩雾化器)、振动筛孔雾化器雾化或氧气驱动雾化法。③部分IFN-α2b产品的辅料中含有防腐剂苯甲醇,若雾化可造成呼吸道黏膜损伤,同时诱发哮喘发作,故不建议用含有防腐剂的IFN-α2b进行雾化。④注意滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用IFN不可雾化吸入。漏服后的处理定期监测的指标目前没有雾化吸入时定期监测指标,可参考皮下注射资料:使用α-干扰素时应定期监测患者血象、心电图、甲状腺功能、肝功能等指标。洛匹那韦/利托那韦药物洛匹那韦/利托那韦药理学分类及抗病毒机理均为HIV蛋白酶抑制剂,两者联合使用协同起效。洛匹那韦阻止HIV的Gag-Pol聚蛋白分裂。利托那韦作用病毒的天冬氨酰蛋白酶,通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体。两者均可导致病毒装配失败,成为未成熟的非感染性病毒。冠状病毒和HIV病毒均属于RNA病毒,因此有希望通过与冠状病毒蛋白酶结合而抑制病毒正常功能,从而达到抗病毒的作用。毒理学及不良反应①毒理学数据有限。②洛匹那韦:幼儿可能导致与酒精有关的严重毒性,有致死风险,致死量未知。③利托那韦:发现近似的致死剂量大于大鼠相关人类剂量的20倍和小鼠相关人类剂量的10倍。大鼠口服LD值大于2mg/kg。④不良反应:常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害。高甘油三酯血症和高胆固醇血症与心血管事件密切相关。胰腺炎病史或者甘油三酯水平≥5.65mmol/L,增加高脂血症性胰腺炎风险。药代动力学特征利托那韦半衰期3-5h。洛匹那韦由肝代谢,主要通过细胞色素P酶CYP3A同工酶代谢。利托那韦主要通过细胞色素P酶CYP3A和CYP2D6代谢,可在尿液和粪便中检测到代谢物。利托那韦通过抑制CYP3A介导的洛匹那韦的代谢,从而增加洛匹那韦的血浆浓度。两者联合使用协同起效,抑制病毒反转录。用法用量成人:每次mg/mg,每日两次,口服,疗程不超过10天。妊娠及哺乳期①洛匹那韦/利托那韦妊娠期分级为C级,洛匹那韦哺乳期分级为L3级,利托那韦哺乳期分级为L3级。②妊娠患者每天2次/mg(对洛匹那韦/利托那韦无耐药)。产后患者无需调整剂量。出生后新生儿立即按病毒感染流程隔离观察两周,不喂母乳。儿童每日两次剂量,不建议每日一次给予。>2岁,如使用片剂,依据体重或体表面积(BSA)计算:体重≥40kg或者BSA≥1.4m2,每次mg/mg,每日两次;0.9m2≤BSA<1.4m2,每次mg/75mg,每日两次;0.6m2≤BSA<0.9m2,每次mg/50mg,每日两次。≥14d以上儿童,如使用口服液:14d~6月,每次16/4mg/kg或/75mg/m2,每日两次;6个月以上~18岁:体重为15kg,每次12/3mg/kg,每日两次;体重为15~40kg,每次10/2.5mg/kg,每日两次;体重40kg,剂量同成人;亦可根据体表面积计算,每次/57.5mg/m2,每日两次。老年人安全性尚不可知,老年人用此药贫血的风险大于年轻人,且肾功能下降易导致积蓄,不推荐使用。肝功能受损患者轻至中度肝功能损害可能使洛匹那韦的暴露剂量增加30%,重度肝功能不全患者禁用。肾功能受损患者血液透析和腹膜透析以及肾功能不全者可正常使用。心脏疾病患者存在传导系统疾病、局部缺血性心脏病、心肌病、潜在的结构性心脏病或与可能延长PR间隔的其他药物联合使用时,需要谨慎使用。机械通气患者使用ECMO:建议按常规剂量给药,按临床效果给药,有条件根据血药浓度监测结果调整用药。可以通过鼻饲给药,建议用口服液,不用片剂。可以使用PVC和硅胶管,但不得使用聚氨酰材质管道。药物相互作用①升高并用药品血清浓度:抗凝药(利伐沙班,达比加群)、胺碘酮、抗肿瘤药(长春新碱、达沙替尼、尼洛替尼)、抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑)、二氢吡啶类,钙拮抗剂非洛地平、硝苯地平、尼卡地平)、糖皮质激素、免疫抑制剂(他克莫司、西罗莫司)、芬太尼、麦角胺类(禁止)、卡马西平、苯巴比妥、苯二氮卓类(如地西泮)、美托洛尔、多潘立酮。②降低并用药品血清浓度:丙戊酸、拉莫三嗪、伏立康唑、美沙酮、乙炔雌二醇、安非他酮。③受其他药物影响降低本品血药浓度而影响抗病毒效果:利福平(禁止)、圣约翰草(禁止)、卡马西平、苯巴比妥。④与华法林联用时需监测INR。⑤可能降低降糖药的治疗效果,合用时应注意监测血糖变化。慎用、禁用禁用:已知对洛匹那韦、利托那韦或任何辅料过敏患者;重度肝功能不全患者禁用。慎用:妊娠或哺乳期妇女;老年患者;儿童;肝功能不全患者;心功能不全患者;甘油三酯显著升高患者或有胰腺炎病史的患者;高血糖或糖尿病患者;血友病患者。使用或服用特殊要求①片剂应整片服用,不能咀嚼、掰开或压碎。②口服液必须与食物同服,可以进行管饲给药,增加生物利用率。。③需注意口服液辅料中含有42.4%(v/v)乙醇与15.3%(w/v)丙二醇。可能与某些头孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用时引起双硫仑样反应。漏服后的处理应尽快补服;如时间接近下次服用时间,则不用补服,下次不需加倍服用。定期监测的指标①治疗前及治疗期间密切监测肝酶。②定期监测甘油三酯、胆固醇、血常规、超敏C反应蛋白、凝血功能、降钙素原、电解质、病毒载量、CD4细胞计数、血糖等。③加强心功能监护。④对潜伏性慢性肝炎或肝硬化患者应增加对胆红素、血清白蛋白、AST或ALT的监测。利巴韦林药物利巴韦林药理学分类及抗病毒机理广谱抗病毒药,进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化,其产物为病毒合成酶的竞争性抑制剂,损害病毒RNA和蛋白合成,抑制病毒的复制与传播。毒理学及不良反应①具有生殖毒性与致癌性。②常见不良反应为贫血、乏力等,停药后即消失。主要毒性是溶血性贫血。大剂量可致心脏损害,对有呼吸道疾患者可致呼吸困难、胸痛等。药代动力学特征口服吸收迅速,生物利用度40%-45%,1.5h血药浓度达峰值1-2mg/L;静滴0.8g,5分钟后血浆浓度为17.8±5.5μM,30分钟后血浆浓度为42.3±10.4μM;高脂食物促进吸收,可进入红细胞,可透过胎盘屏障、血脑屏障,经肝代谢,经肾排泄。用法用量建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用,成人mg/次,每日2至3次静脉输注,疗程不超过10天。妊娠及哺乳期①有较强的致畸作用,故禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女(体内消除很慢,停药后4周尚不能完全自体内清除)。②少量由乳汁排泄,对母子均具毒性,用药期间需暂停哺乳。儿童缺乏新冠肺炎的详细研究资料。老年人贫血风险增加,肾功能多有下降,容易导致蓄积,不推荐老年患者服用。肝功能受损患者轻、中度肝功能障碍患者慎用,重度肝功能障碍患者避免使用。肾功能受损患者肌酐清除率50ml/min的患者,不推荐使用。心脏疾病患者有严重或不稳定性心脏病患者不宜。机械通气患者药物相互作用①严禁与拉夫米定、去羟肌苷联用,可导致线粒体中毒(乳酸中毒、胰腺炎、肝衰竭)。②与齐多夫定、司他夫定、扎西他滨等核酸逆转录酶抑制剂联用可使后者药物疗效降低;可导致致命或非致命的乳酸酸中毒。③与各类干扰素联用会导致贫血发生率增加。慎用、禁用禁用:孕妇或女性伴侣怀孕的男性;自身免疫性肝炎;对利巴韦林过敏;有严重或不稳定性心脏病患者,胰腺炎患者。慎用:严重贫血患者。使用或服用特殊要求对于胶囊剂,任何情况下警告患者不要打开、粉碎或打破药物胶囊。口服药物时与饮食习惯保持一致。漏服后的处理尽快补服,若已接近下次服药时间不用补服,按原来时间服用下一次剂量,千万不可加倍服用。定期监测的指标①定期监测血常规(血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数)、血液生化(肝功能、TSH),尤其血红蛋白检查(包括在开始前、治疗第2周、第4周)。②可能怀孕妇女每月进行妊娠测试。③口服后引起血胆红素增高25%。④大剂量可引起血红蛋白下降,对诊断造成干扰。磷酸氯喹药物磷酸氯喹药理学分类及抗病毒机理可通过抑制冠状病毒与人体细胞ACE2受体的结合,抑制病毒的侵入。氯喹是一种碱性化合物,可提高体内pH值,阻断冠状病毒、逆转录病毒等pH依赖性病毒的复制。同时具有免疫调节作用,可减少免疫病理性损伤。毒理学及不良反应①一般不良反应:头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻,停药后可自行消失。②眼睛毒性:因氯喹可由泪腺分泌,并由角膜吸收,在角膜上出现弥漫性白色颗粒,停药后可消失。③蓄积毒性:相当部分在组织内蓄积,久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集,有视网膜病(*斑病变)、*斑变性的报道,视网膜病的危险因素包括年龄、持续治疗时间、每日最高剂量和(或)累积剂量,常为不可逆。④严重椎体外系疾病:如肌张力障碍、运动障碍、伸舌、斜颈等,症状常于停药或对症治疗后缓解。引起窦房结的抑制,导致心律失常、休克,严重时可发生阿-斯综合征,而导致死亡。⑤心脏骤停是氯喹的最严重不良反应,与血药浓度有关。⑥血液系统:溶血、再障、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。⑦其他:药物性精神病、白细胞减少、紫瘢、皮疹、皮炎,光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。药代动力学特征氯喹口服后,肠道吸收快而充分,服药后1~2小时血中浓度最高。红细胞中浓度为血浆内的10~20倍。半衰期为2.5~10日。约55%的药物与血浆成分结合,与组织蛋白结合更多。在肝、脾、肾、肺中的浓度比血浆浓度高~倍,脑组织及脊髓浓度为血浆浓度10~30倍。代谢转化在肝脏进行,主要代谢产物为去乙基氯喹,仍有抗疟作用。小部分(10~15%)以原形经肾排泄,排泄速度可因尿液酸化而加快,碱化而降低。约8%随粪便排泄,也可由乳汁中排出。用法用量适用于18岁~65岁成人。体重大于50kg,每次mg、每日2次,疗程7天;体重50kg及以下者第1、2天每次mg、每日2次,第3~7天每次mg、每日1次,疗程7天。妊娠及哺乳期①孕妇禁用。氯喹可损害听力,可引起小儿先天性耳聋、智力迟钝。②哺乳期妇女慎用。WHO指出哺乳期可以用药,对婴儿造成的风险很小。儿童未进行该项试验且无可靠参考文献。老年人未进行该项实验且无可靠参考文献。肝功能受损患者肝功能不全患者慎用。肾功能受损患者肾功能不全患者慎用。心脏疾病患者暂无资料。机械通气患者药物相互作用①与莫西沙星、阿奇霉素、胺碘酮、地高辛等可致心律失常的药物合用,增加心律失常风险,与喹诺酮类、大环内酯类等抗生素合用时可导致QT间期延长,增加尖端扭转室速的风险。②与保泰松、氯丙嗪、链霉素、强心苷、肝素、青霉胺、氟羟强的松龙、单胺氧化酶抑制剂合用可增加不良反应风险。③与氯化胺合用,可加速排泄而降低血中浓度。④与氯喹同类药物(氨酚喹、羟基氯喹等)同用时,可使氯喹血中浓度升高。⑤与降糖药合用,可能增加发生低血糖的风险,应注意监测。慎用、禁用禁忌症:对本品过敏者;妊娠期;蚕豆病患者;对4-氨基喹啉类过敏的者;心律失常(如传导阻滞);慢性肝肾疾病并达到终末期;视网膜疾病、听力减退或听力丧失;精神类疾病;皮肤疾病(包括皮疹、皮炎、银屑病);葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症;因原有基疾病必须使用洋地*类药物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、多潘立酮、氟哌利多等可能产生药物相互作用的患者。肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣慎用。使用或服用特殊要求氯喹与食物同服,口服后的生物利用度增加。漏服后的处理应尽快补服;如时间接近下次服用时间,则不用补服,下次不需加倍服用。定期监测的指标①用药期间需隔天监测血常规,如白细胞进行性减少,贫血和血小板减少进行性加重,则减量或停药。②治疗前常规行心电图检查,治疗第5、10天监测心电图,注意QT间期,如QT间期延长或者出现心率减慢,注意减量或停药。③治疗中常规询问患者视力变化,若出现视力减退应减量或停用。④治疗过程中观察患者精神心理状况,如出现精神异常或者精神抑郁等,注意减量或停药。治疗期间确保患者体内电解质水平(钾、钠、氯)和血糖、肝肾功能正常。阿比多尔药物阿比多尔药理学分类及抗病毒机理一种非核苷类广谱抗病毒药物,作为目前唯一的血凝素抑制剂,主要通过激活体内2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白),特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合,并阻断病毒基因穿入细胞核,从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外,还可诱导干扰素(IFN)产生,激活巨噬细胞及调节炎症因子水平。毒理学及不良反应①阿比多尔在人体中具有良好的耐受性和安全性,应用多年来,未发现与药物相关的严重不良事件的报道。②口服阿比多尔,最常见的药物不良反应为消化道症状,其次为头晕,但在停药后均可好转。阿比多尔不良反应发生率约为6.2%,主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。药代动力学特征①口服可迅速被胃肠道吸收,健康受试者口服mg,约1.63小时达峰(.8±.7ng/ml),半衰期10.55±4.01小时。②药物被吸收后,迅速分布于组织和器官中,肝脏中浓度最高,其次是胸腺、肾脏和脑。主要通过肝代谢,且CYP3A4是参与代谢的主要亚型。给药后48h,40%药物以原形排出体外,其中粪便中排出38.9%,尿中排出不足0.12%。用法用量成人mg,每日3次,疗程不超过10天。妊娠及哺乳期①目前用药安全性尚不明确,应用时需慎用或不用。②动物实验显示:大鼠口服4周后,对孕鼠的生殖功能和胎鼠生长发育无明显影响。儿童①我国尚无新冠肺炎相关儿童临床研究证据,在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感治疗、暴露后预防以及流感季的预防②俄版说明书中剂量:2~6岁每次50mg,7~12岁每次mg,≥13岁及成人每次mg,每天4次,连服5天;暴露后预防:2~6岁每次50mg,7~12岁每次mg。流感季预防:2~6岁每次50mg,7~12岁每次mg,≥13岁及成人每次mg,一周2次,连服3周。老年人用药安全性尚不明确,应用时需要慎用或者不宜使用。肝功能受损患者由于药物主要通过肝脏进行代谢,使用时注意监测肝功能。肾功能受损患者严重肾功能不全者慎用。心脏疾病患者中国临床试验发现,在服药3小时后部分健康受试者出现心动过缓的情况(心率小于60次/分,且心率降低在2-24次/分间),因此心衰患者需慎用。机械通气患者研究资料不足,慎用或不宜使用。药物相互作用①阿比多尔血浆蛋白结合率较高,与高血浆蛋白结合率的药物合用,导致药物浓度异常升高,出现药效增强或药物不良反应的发生。②阿比多尔和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用,需要注意监测或调整剂量。③阿比多尔与需要UGT1A9参与代谢的药物同时使用时,应注意药物间的相互作用。④阿比多尔若与含铝制剂同时服用,则影响其吸收。建议在服用阿比多尔1~2h后,再服用含铝制剂。⑤与丙磺舒同时应用,本品半衰期延长至10h。⑥与茶碱合用,血中的茶碱浓度可能增加,需要注意监测或调整剂量。慎用、禁用对本品过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者、窦房结病变或功能不全的患者慎用。使用或服用特殊要求饭前饭后均可,暂无特殊服用要求。漏服后的处理应尽快补服;如时间接近下次服用时间,则不用补服,下次不需加倍服用。定期监测的指标治疗期间定期监测肝功能、心电图等。年执业药师课程全面开启预售复制喵口令
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