目的：评价人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的有效性及安全性，为临床提供循证依据。
方法：计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，并手工检索相关参考文献，筛选检索有关人免疫球蛋白治疗小儿重症肺炎的随机对照研究（ＲCT），检索时间为从建库至年8月。对照组患儿给予常规治疗，试验组患儿在常规治疗基础上给予人免疫球蛋白。采用ＲevMan5.2软件进行Meta分析。
结果：最终纳入14篇文献，包括例患儿，其中对照组例、试验组例。Meta分析结果显示，试验组患儿总有效率高于对照组〔相对危险度(ＲＲ)=1.12，95%CI(1.07，1.16)，P＜0.〕，住院时间〔均数差(MD)=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P＜0.〕、体温恢复正常时间〔MD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.86)，P＜0.〕、咳嗽消失时间〔MD=-1.50，95%CI(-1.84，-1.17)，P＜0.〕和肺部啰音消失时间〔MD=-1.50，95%CI(-1.91，-1.09)，P＜0.〕短于对照组。两组患儿药品不良反应(ADR)发生率比较，差异无统计学意义〔ＲＲ=0.57，95%CI(0.26，0.95)，P=0.16〕。
结论：现有文献证据表明，人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的临床疗效确切，能有效缩短患儿住院时间、体温恢复正常时间及咳嗽和肺部啰音消失时间，且安全性较高。
人免疫球蛋白(humanimmunoglobulin)是一种血液制剂，可使患儿低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态，同时抗体与抗原相互作用能直接中和毒素及杀死细菌和病毒，对细菌、病毒性感染具有一定预防和治疗作用[1]。近年来，由于人免疫球蛋白类制剂的不合理使用，加之人免疫球蛋白来源有限，市场出现供货短缺现象，而合理、规范使用人免疫球蛋白已成为临床合理用药的重要内容。目前，有关人免疫球蛋白治疗效果的循证医学证据已成为医疗机构和临床评价人免疫球蛋白合理用药的重要依据［2-3］。笔者在前期文献调研中尚未检索到有关人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的循证研究，故本研究采用Meta分析方法评价人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的有效性及安全性，旨在为人免疫球蛋白的临床推广使用提供循证证据。
1资料与方法
1.1文献纳入与排除标准
1.1.1文献纳入标准
(1)研究对象:经临床及胸片确诊为重症肺炎患儿[4]，年龄≤3岁，并排除早产、有先天性心脏病及遗传性免疫缺陷病患儿;(2)干预措施:对照组患儿给予吸氧、抗感染、止咳化痰、抗病毒、物理降温等常规治疗，试验组患儿在常规治疗基础上给予人免疫球蛋白治疗;(3)结局指标:主要指标是临床疗效(痊愈:治疗后，患儿体温恢复正常，咳嗽及肺部啰音消失，影像学检查结果示斑片状阴影消失;有效:治疗后，患儿主要临床症状已大部分消失或大幅度减轻;无效:治疗后，患儿主要临床症状无改善甚至出现加重;总有效率=痊愈率+有效率)，次要指标包括住院时间、临床症状改善时间(包括体温恢复正常时间、咳嗽消失时间和肺部啰音消失时间)、安全性〔药品不良反应(ADR)发生率〕;(4)研究类型:公开发表的随机对照研究(RCT)，盲法不限，语种为中文或英文。
1.1.2文献排除标准
(1)对照组和试验组患儿的常规治疗措施不一致;(2)对照组和试验组患儿基线资料不均衡;(3)人免疫球蛋白的用法用量不完全清楚;(4)结局指标报道单一;(5)综述及基础性研究;(6)重复发表的文献;(7)不能获取全文和回顾性研究。
1.2检索策略
计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，并手工检索相关参考文献，检索时间为从建库至年8月。中文检索词:“人免疫球蛋白”“小儿”“重症肺炎”;英文检索词:“humanimmunoglobulin”“children”“severepneumonia”。
1.3数据提取
由2名研究者交叉独立评价和提取数据，如遇分歧则由第三位研究人员或咨询相关专业人士解决。提取内容包括:(1)第一作者、发表时间及纳入文献的方法学;(2)受试者基线特征，如年龄、性别等;(3)人免疫球蛋白的用法用量及疗程;(4)结局指标。
1.4文献质量评价
根据Cochrane系统评价手册进行文献质量评价，主要从随机方法、分配隐藏、盲法及脱落/失访4个方面将纳入文献质量分为A、B、C3级，其中完全满足以上4条质量标准为A级，低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小;完全满足1条或1条以上标准部分满足为B级，中度偏倚;1条或1条以上标准完全不满足为C级，有发生偏倚的高度可能性。
1.5统计学方法
应用ＲevMan5.2软件进行数据处理，计数资料采用相对危险度(ＲＲ)及其95%可信区间(95%CI)表示，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI表示。各文献间异质性分析采用χ2检验，若I2＜50%且P＞0.05，表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.05，表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图以分析潜在的发表偏倚。
2结果
2.1检索结果
共检索到相关文献篇，排除综述、基础性研究、重复发表、不能获取全文和回顾性研究97篇，通过阅读文题和摘要排除5篇，进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献18篇，排除信息不全文献24篇，最终纳入14篇文献[5-18]，其中英文文献2篇、中文文献12篇，包括例患儿，其中对照组例、试验组例。文献筛选流程见图1,纳入文献的基本特征见表1。
表1纳入文献的基本特征
2.2纳入文献的方法学质量评价
14篇文献均采用随机分组，其中6篇文献[7,13-16,18]采用随机数字表法，2篇文献[5-11]采用密封抽签法，1篇文献[17]采用简单随机化法;2篇文献[5-7]采用双盲;2篇文献[5-6]报道“脱落/失访”病例，脱落例数在10%以内。综合文献质量评价，8篇文献[5,7,11,13-16,18]质量等级为B级、6篇文献[6,8-10,12,17]质量等级为C级。纳入文献的方法学质量评价见表2。
表2纳入文献的方法学质量评价结果
2.3Meta分析
2.3.1临床疗效
13篇文献[5-7,9-18]报道了临床疗效，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效应模型进行Meta分析;结果显示，试验组患儿总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔ＲＲ=1.12，95%CI(1.07，1.16),P＜0.，见图2〕。
2.3.2住院时间
10篇文献[8-12,14-18]报道了住院时间，各文献间有统计学异质性(I2=69%，P=0.)，分析异质医院间出院标准不完全一致，采用随机效应模型进行Meta分析;结果显示，试验组患儿住院时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P＜0.，见图3〕。
2.3.3临床症状改善时间
2.3.3.1体温恢复正常时间
12篇[5-12,15-18]文献报道了体温恢复正常时间，各文献间有统计学异质性(I2=91%，P＜0.)，采用随机效应模型进行Meta分析;结果显示，试验组患儿体温恢复正常时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.86)，P＜0.，见图4〕。
2.3.3.2咳嗽消失时间
13篇文献[5-13,15-18]报道了咳嗽消失时间，各文献间有统计学异质性(I2=81%，P＜0.)，采用随机效应模型进行Meta分析;结果显示，试验组患儿咳嗽消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.50，95%CI(-1.84，-1.17)，P＜0.，见图5〕。
2.3.3.3肺部啰音消失时间
12篇文献[5-10,12-13,15-18]报道了肺部啰音消失时间，各文献间有统计学异质性(I2=85%，P＜0.)，采用随机效应模型进行Meta分析;结果显示，试验组患儿肺部啰音消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.50，95%CI(-1.91，-1.09)，P＜0.，见图6〕。
2.3.4安全性分析
1篇文献[18]报道了ADR发生率，结果显示，对照组和试验组患儿ADR发生率比较，差异无统计学意义〔ＲＲ=0.57，95%CI(0.26，0.95)，P=0.16〕。
2.4发表偏倚
针对报道临床疗效的文献绘制倒漏斗图，结果显示，数据基本呈对称分布，大部分数据点位于漏斗图顶部，个别数据点位于漏斗图的中部和游离于漏斗边缘(见图7)，提示报道临床疗效的文献发表偏移较小。住院时间、发热恢复正常时间、咳嗽咳痰消失时间及肺部啰音消失时间均采用随机效应模型进行Meta分析，数据点较为分散，故未绘制倒漏斗图。
3讨论
0～3岁婴幼儿各器官功能尚未发育完全，免疫功能低下，极易受到细菌、病毒等微生物感染而引发肺部炎症，其中重症肺炎对患儿身体的危害较大。重症肺炎除具有与一般肺炎类似的呼吸系统症状外，其他系统也严重受累，常以全身缺氧及中毒症状为主，如不及时干预可能造成多器官衰竭、休克，甚至死亡。婴幼儿体内约90%的免疫球蛋白G(IgG)是经胎盘转运而来，婴儿出生3个月左右这些母体免疫球蛋白被分解代谢，而婴幼儿2～4岁时才具备自身合成或分泌免疫球蛋白的能力。相关研究表明，重症肺炎患儿发病后体内IgG水平明显减少[18]，而人免疫球蛋白能快速提高患儿血清IgG水平，为机体补充大量抗体，进而有效清除病原菌;其次，人免疫球蛋白能有效抑制白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及肿瘤坏死因子的合成及分泌，有助于减轻机体炎性损伤;此外，人免疫球蛋白还能促进呼吸道黏膜表面免疫球蛋白A(IgA)的分泌，从而减少肺部感染复发及改善宿主细胞对细菌、病毒的防御功能。
目前，关于人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的临床疗效尚存在争议，陆月凤等[16]研究认为，人免疫球蛋白并不能有效提高小儿重症肺炎的临床疗效，也不能减轻患儿的临床症状、缩短病程、缩短住院时间等。本Meta分析结果显示，人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎的临床疗效确切，能有效缩短患儿住院时间、体温恢复正常时间及咳嗽和肺部啰音消失时间，且安全性较高。综上所述，基于现有证据，人免疫球蛋白辅助治疗小儿重症肺炎安全有效。但本研究仍存在以下局限:如纳入研究多数质量不高、部分ＲCT样本量小、未进行院外长期随访等，可能存在发表偏倚，因此需要更大样本量、多中心、高质量的ＲCT进一步验证。
参考文献
［1］周海云，江丽君.静注人免疫球蛋白的研究与应用［J］．微生物学免疫学进展，，37(4):70－74．［2］蔡志波，林艳，王珏.儿童使用静注人免疫球蛋白情况及合理性分析［J］．中国药学杂志，，47(10):－．
［3］应颖秋，唐惠林，刘芳.基于循证医学的IVIG管理:院内应用指导意见的建立及流程研究［J］．医院药学杂志，，35(8):－．
［4］王卫平.儿科学［M］．8版.北京:人民卫生出版社，．
［5］GOODINGAM，BASTIANJF，PETEＲSONBM，etal．Safetyandefficacyofintravenousimmunoglobulinprophylaxisin